2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话丨从古丝绸之路到“一带一路”,东方文化如何走向自信?******
2000多年前,横贯亚欧的丝绸之路是连接东西方商贸人文的纽带,古丝绸之路对东西方文明交流互鉴有着重要启示。
如今,大国博弈、乌克兰危机、中东乱局……亚欧大陆,这片承载着人类重要文明记忆的土地,被视作全球地缘政治和经济竞合的中心。
就此,中新社“东西问·中外对话”邀请中国社科院学部委员、中国边疆研究所所长邢广程,西南大学伊朗研究中心主任冀开运,与伊朗艺术研究院助理教授、东方部主任纳思霖展开对话。
专家们表示,古丝绸之路见证了人类不同发展阶段的文明交流。它启示当今世界:文明需要开放互鉴,而非封闭脱钩;需要平等尊重,而非唯我独尊。当前,美国等国家在亚欧地缘政治上频繁“埋雷”“添堵”,阻碍亚欧互联互通的战略意图明显,其背后则是狭隘的“文明优越论”作祟。
视频:【东西问·中外对话】专家:当中国成为国际秩序的维护者,西方显露出狭隘心理来源:中国新闻网
对话实录摘编如下:
丝路见证不同阶段的文明互鉴
中新社记者:古代丝绸之路是连接亚欧非的文明之路。从古代丝绸之路到如今的“一带一路”,为何亚欧之间的互联互通如此重要?
邢广程:公元前138年,张骞出使西域,司马迁有一个非常经典的概括叫“凿空”——就是丝绸之路从欧洲到亚洲,几乎实现了全线贯通。现在我们提出“一带一路”,就是说明到了21世纪,人类依然需要在欧亚非大陆进一步实现互联互通,这是全球化的需要,也是人类在不同阶段所进行的文明交流互鉴探索。
纳思霖:现在我们把丝绸之路视为文明交往之路,就是鉴于自古以来这条路上基于贸易而展开的丰富人文交流。丝绸之路上的中国和伊朗有悠久的文明交往史,比如,人们常听到一个说法,一个伊朗国王把狮子作为礼物送给中国皇帝。狮子,波斯语叫Sheir,来中国之后称作“狮”。可以说,中国狮舞也是中伊文明友谊之舞。
但是,现在伊朗年轻人对古丝路文化知之甚少,提到中国文化,他们可能只会想到中餐、武术、商业等。因此,我们也需要教导这些对东方文化,对中伊两国的宗教、语言感兴趣的大学新生,要让现在的两国年轻人相互了解。
视频:【东西问·中外对话】伊朗学者:狮舞可称为中国和伊朗的文明友谊之舞来源:中国新闻网
中新社记者:纳思霖长期从事丝路文化研究,最近出版了新书《伊朗细密画中的中国元素》,这些研究对于当下的文明互鉴有何意义?
纳思霖:为了以最佳方式来展示历史上中伊文明之间的艺术交流史,我在中国做了四五年研究。在这本配有插图的书中,我们介绍了在中国元朝时期,伊朗绘画受到的来自中国的影响,并展示了两个文明古国之间历史悠久的友谊。因此,我希望这有助于帮助对东方艺术,尤其是中伊两大文明的艺术感兴趣的人们加深对两大文明间的友谊的理解。
中新社记者:作为古丝绸之路上的两大重要文明,中国和伊朗有2000多年的文明交往史,这种交往有哪些现实启示?
冀开运:中伊两大文明有惊人的相似之处。在古代,两大文明都曾影响周边国家;到了近代,都曾深受列强侮辱压迫;而现当代,两大文明都在谋求民族复兴,探求有民族特色的现代化进程。
这种友好交往启示我们,其一,要对自己的文明有高度自觉自尊;其二,任何文明都有长处,应包容互鉴;其三,每个文明都有长期生存的理由。中伊是2500年来欧亚大陆文明交往的典范,历史让我们懂得,平等开放、互学互惠的前提下,世界文明才会结出更加辉煌灿烂的成果,这就是中伊文明交往对今天全球化、文明互鉴最深刻的启示。
从“仰视”到“平视”,
是东方文化自信回归
中新社记者:我们以往经常说“崇洋”,但现在很多中国年轻人喜欢“国潮”“华流”,从东西文化吸引力的变化,能看出哪些历史逻辑?
邢广程:我年轻的时候,还能听到很多老年人将煤油叫“洋油”,火柴叫“洋火”。“洋”字代表了一种我们说不出的洋气感,其实就是文化吸引力。之前我们是仰视西方,现在不再仰视,而是平视,对西方的认识更客观,将西方文化作为一种和我们平等交流的文明载体来看待,东西文化吸引力不是单向的,而是双向、多向的。
这种心态的变化,最主要的支撑就是中国崛起。我们尝到了改革开放的甜头,尝到了全球化的甜头,尝到了文明互鉴的甜头,开放的大门会越开越大。同时,文化自信的程度越高,我们就越能感到有理由也有义务为人类文明做出更多中国贡献。
视频:【东西问·中外对话】专家:从“崇洋”到“国潮”折射东西文化吸引力变化来源:中国新闻网
中新社记者:伊朗年轻一代有没有对于本民族文化或者东方文化的“自信回归”?
纳思霖:我非常认同邢教授的观点,我们强调保护自己的文化、语言和文明,但这不意味着封闭,我们要与其他文明在互相尊重的前提下密切交往。
近十年,越来越多伊朗年轻人对东方文化感兴趣,大学有中文系,每年都有很多新生选择学中文。从现实看,中文是世界第二大语言,不少学生认为学中文未来可以找份好工作,有不错的收入。从更深层次看,他们是被中华文化吸引,学习汉语时,也会想接触中国的文化和艺术。
“自信回归”是个非常好的提法。其实,我们现在常说的美国文化,历史不是很长,只有几百年,甚至都无法称之为文化。东方有深厚的文明积淀,伊朗和中国作为因丝绸之路结缘的两大文明,如今应该有更好的文明交流示范。
美国为何对“一带一路”如此纠结?
中新社记者:近年来,中国与部分西方国家之间的人文交流受限,如何看待政治操作对文明交往交融的影响?
冀开运:中国经过40多年的改革开放融入全球化以来,西方的自利心态就凸显出来:你不能比我富裕,不能比我平等,全球化的好处只应属于我。因此,当中国成为国际秩序建设者、维护者时,这样的国际秩序他们宁可不要。
另外,欧美一些人对中华文化、东方文化始终有傲慢与偏见。他们固执地认为东方文化就是愚昧、落后、专制,在意识形态偏见下产生了文明上的傲慢,而这种傲慢又进一步加深偏见。
中新社记者:有观点认为,美国在欧亚地缘政治上的频繁动作只有一个目的,即阻碍欧亚大陆经济整合,如何解释?
邢广程:今年,美国在乌克兰危机背后下了很大功夫,客观上对丝绸之路经济带,对欧亚“五通”产生影响,因为已经打起仗来了。同时,他又在海上搞印太经济框架,在21世纪海上丝绸之路上再做堵点。美国不断在陆上和海上给亚欧制造新堵点,这种战略意图非常明显。
“一带一路”没有排斥美国,也希望美国参加,但是“你不当头就不参加,你要参加必须当头,必须听你的话”,这种帝国思维已不适合21世纪的发展。
中新社记者:如何让美国和西方理解超越意识形态的文明交流互鉴?
冀开运:全球化时代,中国离不开世界,世界也离不开中国。回顾古丝绸之路上的文明互鉴,有利于增进东西方在民族心理和文化信仰上的沟通理解。“脱钩”绝不符合世界人民的利益,也不符合中美两国利益。鼓噪“脱钩”言论,说明美国政客的狭隘和短见,事实上,也脱不了钩,不是中国人不想“脱钩”,美国的利益也要求无法“脱钩”。
邢广程:我们提出人类命运共同体理念,因为当今人类面临一大堆共同问题,包括气候、灾害、贫困等等,应对这些威胁只能团结协作、命运与共。上升到文明层面就要强调文明对话,强调文明是平等的,没有优劣之分。西方一定要消除“文明优越”的偏见,如果认定盎格鲁撒克逊民族天生高人一等,这就是对文明认识的扭曲。
(文图:赵筱尘 巫邓炎) [责编:天天中] 阅读剩余全文() ![]() 佰富彩 地图 |